Benignes Prostatasyndrom: Damit es wieder richtig läuft (2024)

Die Prostata, auch Vorsteherdrüse genannt, ist Teil der inneren Geschlechtsorgane des Mannes und als exokrine Drüse für die Produktion eines Teils der Spermaflüssigkeit (etwa 30 Prozent) verantwortlich. Ihre Zellen bilden ein Sekret, das nicht nur die Aufgabe hat, die Spermien zu transportieren, sondern ihnen auch eine optimale physikalische und biochemische Umgebung für eine erfolgreiche Befruchtung der Eizelle zu schaffen. Die enthaltenen Stoffe – unter anderem das charakteristisch riechende Polyamin Spermin oder das prostataspezifische Antigen (PSA) – sorgen beispielsweise für eine ausreichende Beweglichkeit der Spermienzellen und verringern die Viskosität des Ejakulats.

Anatomisch liegt die Prostata zwischen Harnblase und Beckenboden, hinter dem Schambein und unmittelbar vor dem Mastdarm und lässt sich deshalb gut vom Rektum aus ertasten und in ihrer Konsistenz und Größe beurteilen (digito-rektale Untersuchung). Da sie den Beginn der Harnröhre vollständig umschließt, kann eine altersbedingte gutartige Vergrößerung der Prostata (benigne Prostatahyperplasie, BPH) zu den typischen Problemen beim Wasserlassen führen.

Histologisch wird die Drüse, die von einer festen Kapsel umhüllt ist, in fünf Zonen unterteilt (Grafik), wobei sich die benigne Vergrößerung vor allem in der periurethralen Zone abspielt. Karzinome entstehen dagegen zu 80 bis 90 Prozent in der peripheren Zone. Typisch für das Prostatagewebe ist die im Alter und durch Entzündungsprozesse steigende Menge an Ablagerungen verkalkter Sekrete, die sogenannten Prostatasteine. Zwischen den 30 bis 50 einzelnen Drüsen, aus denen die Prostata besteht, liegt gut vaskularisiertes Bindegewebe mit einem hohen Anteil an glatter Muskulatur. Der Dauertonus und die bei der Ejakulation wichtige Kontraktion der Prostata werden über eine noradrenerge Innervation über α1-Rezeptoren gesteuert.

Nach der Pubertät und bis ungefähr zum 40. Lebensjahr hat die Prostata ein relativ konstantes Volumen von etwa 20 ml. Danach wächst sie auch bei beschwerdefreien Männern kontinuierlich. Mit 60 Jahren liegt das Volumen bei etwa 30 ml, bei den Über-75-Jährigen im Durchschnitt bei fast 40 ml. Durch vermehrte Zellteilung (Hyperplasie) kommt es zu einer knotigen Vergrößerung sowohl des Drüsengewebes als auch des dazwischenliegenden Stromas.

Überraschenderweise korreliert eine Vergrößerung der Prostata (BPH; auch als BPE, benign prostatic enlargement, bekannt) nur schwach mit dem Auftreten von typischen »Prostata-Symptomen«, die in den ärztlichen Leitlinien als LUTS (lower urinary tract symptoms) bezeichnet werden. Obwohl nur 27 Prozent aller Männer über 50 Jahren eine vergrößerte Prostata aufweisen, leiden immerhin 41 Prozent an LUTS. Auch zum dritten Parameter des benignen Prostatasyndroms (BPS), der messbaren Blasenauslassobstruktion (BOO, bladder outlet obstruction), besteht nur eine schwache Verbindung.

LUTS, BOO und BPE sind drei überaus variable und innerhalb der Patientengruppe sehr heterogene Komponenten der Erkrankung. Die Symptome des BPS, also die LUTS, lassen sich einteilen in obstruktive Beschwerden, die die Entleerungsphase der Blase betreffen, und irritative Symptome, die die Speicherphase betreffen (Tabelle 1).

Der vorherrschende, aber nicht zu beeinflussende Risikofaktor für die Entstehung eines BPS ist das Alter. Genetische Faktoren scheinen eine eher untergeordnete Rolle zu spielen, wobei es eine höhere genetische Komponente bei denjenigen Patienten gibt, die schon in jüngeren Jahren ein klinisch relevantes BPS entwickeln. Bei diesen Patienten litten signifikant viele weitere Familienangehörige ebenfalls unter einem BPS. Bisher konnten allerdings keine Gene eindeutig identifiziert werden, die dafür verantwortlich sein könnten. Eine groß angelegte genomweite Assoziationsstudie, die 2018 veröffentlicht wurde, lieferte erste Hinweise auf Genvarianten, die mit einer erhöhten Serumkonzentration des Prostata-spezifischen Antigens (PSA) und dem Auftreten eines BPS assoziiert sind.

Ein Zusammenhang mit dem metabolischen Syndrom ist erwiesen. Das Ausmaß der Assoziation und die verantwortlichen Pathomechanismen sind allerdings nicht genau bekannt. Auch ist unklar, inwiefern der Lebensstil, insbesondere Alkohol- und Tabakkonsum sowie die Ernährungsweise, die Entstehung eines BPS beeinflussen.

Eine evidenzbasierte Zusammenfassung der therapeutischen Optionen findet sich sowohl in der S2e-Leitlinie »Therapie des BPS« der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU), die allerdings nur bis Ende 2017 gültig war, als auch in den »Guidelines on management of non-neurogenic male LUTS including BPO« der European Association of Urology (EAU), die im Jahr 2018 aktualisiert wurden.

Zu Beginn der Therapie sowie während des gesamten Therapieverlaufs muss stets klar abgegrenzt werden, ob sogenannte absolute Indikationen für eine Operation vorliegen. Dazu zählen rezidivierende Harnverhalte, Harnwegsinfekte und BPS-bedingte Makrohämaturien sowie Harnblasensteine, Dilatation des oberen Harntrakts, eingeschränkte Nierenfunktion und Niereninsuffizienz durch BOO.

Bei Patienten mit einem geringen Leidensdruck (IPSS < 7) sowie bei Patienten, die Änderungen im Lebensstil zur Symptomlinderung (Kasten) umsetzen können, kann das Prinzip Watchful Waiting, also das kontrollierte Zuwarten, angewendet werden.

Voraussetzung ist allerdings, dass das Progressionsrisiko gering ist. Je älter ein Patient ist, je geringer der Q_max-Wert und je größer das Prostatavolumen und die Restharnbildung sind, umso weniger eignet sich diese Strategie. Daher muss streng risikoadaptiert vorgegangen werden. Zum Konzept des Watchful Waiting gehören regelmäßige urologische Kontrolluntersuchungen.

Die beiden wichtigsten Arzneistoffgruppen zur Behandlung des BPS sind die α1-Adrenozeptor-Antagonisten (α1-Blocker) und die 5α-Reduktase-Inhibitoren (5-ARI). Außerdem kommen noch Muskarinrezeptor-Antagonisten (MRA), ein Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE5-I) und ein β3-Adrenozeptor-Agonist zum Einsatz.

Die ältesten Vertreter der α1-Blocker, Doxazosin und Terazosin (Tabelle 2), hemmen alle drei α1-Rezeptorsubtypen (α1A, α1B und α1D) und werden daher sowohl zur Therapie der Hypertonie als auch des BPS verwendet. Sowohl Tamsulosin, das die Verordnungsstatistik der α1-Blocker ganz klar dominiert, als auch Alfuzosin weisen eine höhere Selektivität für den in der Prostata vorherrschenden α1A-Rezeptorsubtyp auf und beeinflussen den Blutdruck daher nicht mehr so ausgeprägt.

Der neuste Vertreter der selektiven α1A-Blocker, Silodosin, ist nicht besser wirksam als Tamsulosin, birgt aber ein größeres Risiko für eine typische Nebenwirkung dieser Stoffklasse: die retrograde Ejakulation. Das bedeutet, dass die Samenflüssigkeit bei der Ejakulation nicht mehr über die Harnröhre nach außen, sondern rückwärts in die Blase ausgestoßen wird. Doxazosin und Terazosin fallen insbesondere aufgrund ihrer immanenten (Neben-)Wirkungen auf den Blutdruck auf.

Seit 2005 ist eine weitere unerwünschte Wirkung der α1-Blocker bekannt, die für die Augenheilkunde hoch relevant ist: Insbesondere Tamsulosin kann bei Kataraktoperationen das Risiko für eine schwere Komplikation, das sogenannte Intraoperative Floppy-Iris-Syndrom (IFIS), stark erhöhen.

Alle α1-Blocker sind in adäquater Dosierung gleich gut wirksam. Sie können den IPSS um bis zu 30 bis 50 Prozent reduzieren und den Q_max-Wert um bis zu 40 Prozent erhöhen. Allerdings hat diese Wirkstoffklasse keinerlei Einfluss auf die Prostatagröße und die Progression der Erkrankung. Die Notwendigkeit einer Operation wird langfristig nicht verändert.

Die 5α-Reduktase-Inhibitoren, die 5-ARI Finasterid und Dutasterid (Tabelle 2) induzieren den Zelltod von Prostata-Epithelzellen, indem sie die Konzentration von DHT, dem Hauptproliferationssignal der Prostata, stark verringern. Von den beiden Subtypen der 5α-Reduktase wird der Subtyp 1 vor allem in der Haut und der Leber, der Subtyp 2 überwiegend in der Prostata exprimiert. Finasterid hemmt beide Isoformen, Dutasterid hingegen bevorzugt den Subtyp 2.

Aufgrund des Wirkmechanismus zeigt die Therapie mit 5-ARI erst langfristig einen Effekt: Nach sechs bis zwölf Monaten wird das Prostatavolumen um bis zu 30 Prozent reduziert und der IPSS sinkt deutlich. Beide Substanzen eignen sich somit nicht nur sehr gut zur Symptomreduktion, sondern hemmen in einer Langzeittherapie auch die Progression der Erkrankung. Vor allem Patienten mit einem Prostatavolumen über 40 ml, das ein erhöhtes Progressionsrisiko für das BPS darstellt, scheinen von den 5-ARI zu profitieren. Als unerwünschte Wirkungen treten erektile Dysfunktion, reduzierte Libido und Gynäkomastie auf.

Aus der Gruppe der Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (PDE5-I) ist bisher nur Tadalafil zur Behandlung des BPS zugelassen. Das Enzym PDE5 baut den second messenger zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) ab und kommt vor allem in der glatten Muskulatur und hier insbesondere in den Blutgefäßen vor. Wird das Enzym gehemmt, steigt die intrazelluläre cGMP-Konzentration in den glatten Muskelzellen an und löst eine Relaxation aus. Die Hemmung der PDE5 im Corpus cavernosum des Penis wird zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, die Enzymhemmung in der Prostata und der Blase zur Therapie des BPS genutzt.

Der IPSS sinkt unter Tadalafil um bis zu 40 Prozent, wobei vor allem jüngere Männer mit niedrigem Body-Mass-Index und ausgeprägten LUTS zu profitieren scheinen. Auf das Prostatavolumen hat Tadalafil keinerlei Einfluss. Die typischen Nebenwirkungen der PDE5-Hemmer wie Kopfschmerzen, Hautrötungen, verstopfte Nase oder Sehstörungen sowie die Kontraindikationen der Substanzklasse – gleichzeitige Gabe von Nitraten, Riociguat, Doxazosin oder Terazosin und Erkrankungen wie Herzinsuffizienz und Angina Pectoris – müssen bei der Therapieentscheidung berücksichtigt werden.

Nahezu die Hälfte der BPS-Patienten leidet besonders stark unter den irritativen Symptomen des Prostatasyndroms wie Dranginkontinenz, häufiges Wasserlassen und verstärkter Harndrang. Diese Symptome sind identisch mit denen des Krankheitsbilds der überaktiven Blase (overactive bladder, OAB), die früher auch als Reizblase bezeichnet wurde.

Diesen Patienten können Muskarinrezeptor-Antagonisten (MRA) helfen, da sie den Tonus der Blasenwandmuskulatur (Detrusor) herabsetzen und die Symptome effektiv reduzieren. Häufig eingesetzte Substanzen sind Trospiumchlorid, Solifenacin, Propiverin, Darifenacin, Oxybutynin und Tolterodin (Tabelle 2). Solifenacin und Darifenacin haben eine gewisse Selektivität für den M3-Rezeptorsubtyp, der für die Detrusorkontraktion von größerer Bedeutung sein soll als die anderen Subtypen.

Typische Nebenwirkungen, die auf der parasympatholytischen Wirkung beruhen, sind Mundtrockenheit, Obstipation, Schwindel und Akkomodationsstörungen. Besonders beachtet werden muss, dass MRA bei einer ausgeprägten Blasenauslassobstruktion (BOO) und einer Restharnmenge von mehr als 150 ml kontraindiziert sind. Die Gefahr eines akuten Harnverhalts steigt durch die MRA-bedingte Schwächung des Detrusortonus sehr stark an.

Seit 2012 ist auch der β3-Rezeptor-Agonist Mirabegron bei Symptomen der OAB zugelassen. Im Detrusor ist vor allem der β-Rezeptorsubtyp 3 zu finden, dessen Stimulation eine Relaxation bewirkt. Aufgrund der bisher geringen Datenlage gibt die Leitlinie nur eine schwache Empfehlung für Mirabegron. Nebenwirkungen sind Hypertonie, Kopfschmerzen und eine verstopfte Nase. Eine schwere unkontrollierte Hypertonie ist die wichtigste Kontraindikation.

Zur Reduktion des IPSS und Steigerung des Q_max ist eine Kombination von α1-Blockern und 5-ARI der jeweiligen Monotherapie eindeutig überlegen. Das Progressionsrisiko – und damit die Notwendigkeit einer Operation – sinkt um bis zu 70 Prozent. Die Kombination von α1-Blockern und MRA wird für Patienten empfohlen, bei denen die irritativen Symptome des BPS durch die jeweilige Monotherapie nicht ausreichend gelindert werden.

Pflanzliche Arzneimittel haben im deutschen Arzneimittelmarkt eine immense Bedeutung. Jede vierte Arzneimittelpackung, die als OTC-Präparat in der Apotheke abgegeben wird, ist ein Phytopharmakon. Urologische Indikationen stellen den viertgrößten Anwendungsbereich dieses Marktes dar. Allerdings fällt die konkrete Prozentzahl aufgrund der Dominanz der drei Indikationsgebiete »Erkältung«, »Magen-Darm-Beschwerden« und »Beruhigung und Schlaf« weniger beeindruckend aus: Nur 4,5 Prozent aller Packungseinheiten stammen aus dem Bereich der Urologie.

Volksmedizinisch wird eine große Zahl an Pflanzen gegen Prostataleiden eingesetzt. Die Evidenzbasis ihrer Verwendung ist aber meist schlecht oder fehlt vollständig. Daher wird in diesem Beitrag der Fokus auf diejenigen Drogen und isolierten pflanzlichen Naturstoffe gelegt, die in klinischen Studien untersucht wurden (Tabelle 3).

Die Stammpflanze der im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) monographierten Droge Sägepalmenfrüchte ist Serenoa repens . Sie stammt aus der Familie der Palmengewächse (Arecaceae) und ist im Südosten der USA, vor allem in Florida, beheimatet. Als monographiertes Qualitätskriterium gilt ein Gehalt von mindestens 11 Prozent Gesamtfettsäuren, wobei Ölsäure und Laurinsäure dominieren. Außerdem sind signifikante Mengen β-Sitosterol enthalten. Phytosterole und freie Fettsäuren gelten als aktive Substanzen der Droge, bei denen – zumindest in In-vitro-Testsystemen – eine proliferationshemmende, antiandrogene und antiphlogistische Wirkung gezeigt wurde.

In Deutschland finden sich in zahlreichen Präparaten hingegen Extrakte, die mit Ethanol 90 bis 96 Prozent hergestellt werden und eine DEV-Spanne von 7,5 bis 13,3:1 aufweisen. Sie wurden vom HMPC mit dem Status traditional use versehen. Das heißt, dass ihre Wirksamkeit nicht ausreichend durch qualitativ gute (Langzeit-)Studien belegt ist, sondern vor allem auf der traditionellen Verwendung und der daraus abgeleiteten Plausibilität beruht.

Neben Fertigarzneimitteln aus den bisher besprochenen Einzeldrogen ist in Deutschland auch eine Kombination aus Sägepalmenfrucht- und Brennnesselwurzel-Extrakt (Prostagutt® forte) verfügbar. Pro Kapsel sind 160 mg Dickextrakt aus Sägepalmenfrüchten (DEV 10 bis 14,3:1, Auszugsmittel: Ethanol 90 Prozent) und 120 mg Trockenextrakt aus Brennnesselwurzeln (DEV 7,6 bis 12,5:1, Auszugsmittel: Ethanol 60 Prozent) enthalten. Für diese Kombination gibt es zwar keine HMPC-Monographie, aber sie kann mit guten klinischen Studien aufwarten, in denen zum einen gegen Placebo und zum anderen im direkten Vergleich mit Finasterid getestet wurde: Das Phytopharmakon war dem chemisch-synthetischen Wirkstoff nicht unterlegen.

Der zur Familie der Rosaceae gehörende Baum Prunus africana (Synonym: Pygeum africanum) ist der Lieferant für die Afrikanische Pflaumenbaumrinde. Diese ist als Droge im Ph. Eur. aufgeführt und enthält neben Phytosterolen auch Triterpene, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren sowie Lignane. Das HMPC hat einem Dickextrakt der Droge (DEV 114 bis 222:1, Extraktionsmittel: Chloroform) 2016 zwar den Status traditional use zuerkannt, allerdings spielt dieser Extrakt auf dem deutschen Markt keine Rolle, sondern wird insbesondere in Frankreich verwendet.

Ein etwas ungewöhnliches Phytopharmakon ist Pollstimol® (früher: Cernilton®), das eine Mischung aus einer hydrophilen und einer lipophilen Komponente darstellt. Während der hydrophile Teil ein Trockenextrakt aus Gräserpollen (DEV 2 bis 3,5:1, Extraktionsmittel: Aceton 4,8 Prozent und Natriumdodecylsulfat 0,038 Prozent; Roggenpollen, Timothy-Gras-Pollen und Maispollen im Verhältnis 30:1,5:1) ist, besteht der lipophile Teil aus einem Dickextrakt (Auszugsmittel: Aceton) aus dem Rückstand, der bei der Extraktion der hydrophilen Komponente anfällt. Pollen vom Roggen (Secale cereale) enthalten vor allem Aminosäuren, Sterole und Kohlenhydrate. Nur in einer einzigen kontrollierten klinischen Studie aus dem Jahr 1990 wurden 60 Patienten sechs Monate lang behandelt. Im Vergleich zu Placebo zeigte sich zwar ein signifikanter Unterschied bezüglich der Restharnmenge und der Prostatagröße, die Qmax-Ergebnisse waren jedoch nicht überzeugend. Die Studie entspricht nicht mehr den heute gültigen Anforderungen.

Bei den beiden Handelspräparaten Azuprostat® und Harzol® ist zu hinterfragen, ob es sich tatsächlich um ein Phytopharmakon handelt oder doch bereits ein Reinstoff vorliegt. Das wirksame Prinzip sind Phytosterole, die gemäß der Monographie im Ph. Eur. zu mindestens 70 Prozent aus β-Sitosterol bestehen. Gewonnen werden die Phytosterole aus der Wurzel der südafrikanischen Pflanze Hypoxis rooperi (Familie: Hypoxidaceae) und aus dem Holz von Pinus- und Picea-Arten (Kiefern und Fichten, Familie: Pinaceae). In vitro zeigten die Phytosterole proliferationshemmende, antiandrogene und antiphlogistische Wirkungen. Auch in zwei klinischen Studien waren die Pflanzen-Isolate dem Placebo überlegen.

Insgesamt reichen die Ergebnisse aus den klinischen Studien mit Phytopharmaka nicht aus, dass die S2e-Leitlinie »Therapie des BPS« eine abschließende allgemeine Empfehlung geben könnte. Was können Apotheker hier raten? Wenn Patienten, die nur geringe bis moderate Beschwerden haben, aber darunter leiden, chemisch definierte Präparate ablehnen, könnten sie einen Therapieversuch mit denjenigen Phytopharmaka unternehmen, die in Studien eine Überlegenheit gegenüber Placebo gezeigt haben. Wichtig ist in jedem Fall eine vorherige ärztliche Abklärung der Beschwerden.